THUỐC CHỐNG LOẠN THẦN, XỬ TRÍ CÁC TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

Thuốc chống loạn thần nói chung có chỉ số điều trị cao và là những thuốc tương đối an toàn. Trong các thuốc đó, phần lớn các phenothiazin có đường biểu diễn về liều lượng - đáp ứng tương đối dẹt và có thể dùng trong một phạm vi liều lượng rộng. Mặc dầu đôi khi tử vong do quá liều đã được thông báo nhưng việc này hiếm gặp nếu người bệnh được chăm sóc nội khoa tốt và nếu việc sử dụng quá liều không bị phức tạp thêm vì dùng kèm rượu hoặc các thuốc khác. Chỉ số điều trị thấp nhất đối với thioridazin và clorpromazin và cao nhất đối với các thuốc có hiệu lực hơn. Người bệnh đã chấp nhận được với liều clorpromazin tới 10 g và tử vong do quá liều haloperidol đơn độc chưa được nói tới. Tuy nhiên, tử vong do các tác dụng không mong muốn của thuốc đã được ghi nhận trong nhiều trường hợp.

Do đó cần phải hiểu biết về các tác dụng không mong muốn vì các tác dụng đó là sự gia tăng trực tiếp các tác động dược lý của thuốc. Điều đó có nghĩa là liều đúng cho từng cá nhân thường có thể hạn chế được nguy cơ. Các phản ứng không mong muốn quan trọng nhất ảnh hưởng tới hệ thần kinh trung ương, tim mạch, thần kinh tự quản và các chức năng nội tiết. Tác dụng ngoại tháp có tầm quan trọng lớn sẽ được bàn luận chi tiết dưới đây. Các tác dụng không mong muốn nguy hiểm khác là các cơn co giật, mất bạch cầu hạt và thoái hóa sắc tố võng mạc, tất cả đều hiếm gặp.

Tuy nhiên các liều điều trị của các phenothiazin thường có thể gây ngất, đánh trống ngực và nhiều tác dụng kháng cholinergic khác bao gồm ngạt mũi, khô miệng, nhìn mờ, táo bón và triệu chứng to tuyến tiền liệt, bí tiểu tiện ở nam. Tác dụng không mong muốn về tim mạch phiền phức nhất là hạ huyết áp tư thế đứng có thể dẫn đến ngất. Huyết áp hạ có thể xảy ra khi dùng các phenothiazin loại có chuỗi bên aliphatic. Các chất cùng loại piperazin và cả các thuốc an thần kinh mạnh khác ít gây hạ huyết áp hơn.

Tác dụng không mong muốn về thần kinh :

Hầu hết các thuốc chống loạn thần đã gây ra nhiều hội chứng thần kinh liên quan đặc biệt tới hệ vận động ngoại tháp. Các phản ứng này đặc biệt nổi bật khi điều trị bằng các thuốc có hiệu lực mạnh (các piperazin ba vòng và các butyrophenon). Clozapin, thioridazin hoặc liều thấp risperidon ít có khả năng gây ra các tác dụng không mong muốn ngoại tháp cấp tính.

Có sáu hội chứng thần kinh đặc trưng của các thuốc chống loạn thần. Trong số đó bốn hội chứng (loạn trương lực cơ cấp, không ngồi yên, hội chứng Parkin-
son và hội chứng an thần kinh ác tính hiếm gặp) thường xuất hiện sớm sau khi cho dùng thuốc, và hai hội chứng (run quanh miệng hiếm gặp và loạn vận động hoặc loạn trương lực muộn) là các hội chứng xuất hiện muộn sau khi điều trị kéo dài.

Phản ứng loạn trương lực cấp thường thấy lúc bắt đầu điều trị bằng thuốc loạn thần, đặc biệt đối với các chất có hiệu lực mạnh và có thể biểu lộ như nhăn mặt, vẹo cổ hoặc cơn xoay mắt. Các hội chứng đó có thể bị nhầm là các phản ứng tâm căn hysteria hoặc co giật, nhưng lại đáp ứng điều trị tốt với các thuốc tiêm chống Parkinson loại kháng cholinergic. Cho uống các thuốc kháng cholinergic cũng có thể phòng ngừa loạn trương lực, đặc biệt ở người bệnh nam trẻ tuổi đã được dùng một thuốc an thần kinh có hiệu lực mạnh. Mặc dầu đã được điều trị nhưng các phản ứng loạn trương lực cơ cấp vẫn gây khiếp sợ cho bệnh nhân; tử vong đột ngột đã xảy ra trong một số hiếm trường hợp, có thể do suy hô hấp vì loạn trương lực cơ hầu họng, thanh quản và các cơ khác.

Chứng không ngồi yên (Akathisia) liên quan tới cảm giác chủ quan bứt rứt hoặc khó chịu hay thấy ở chân, phải thường xuyên cử động hơn là tuân theo bất kỳ một khuôn mẫu vận động đặc biệt nào. Người bệnh cảm thấy họ phải đứng dậy đi hoặc liên tục di động và không thể khống chế được xu hướng đó. Chứng không ngồi yên thường hay bị lầm là kích động ở các người bệnh loạn thần; phân biệt triệu chứng đó rất quan trọng vì kích động có thể điều trị bằng cách tăng liều lượng. Vì đáp ứng của chứng không ngồi yên đối với các thuốc chống Parkinson thường không đạt yêu cầu nên cần phải giảm bớt liều lượng thuốc chống loạn thần. Thuốc chống lo âu hoặc liều propranolol vừa phải có thể có lợi. Hội chứng phổ biến này thường không được chẩn đoán và thường cản trở dùng thuốc an thần kinh để điều trị.

Hội chứng Parkinson có thể không phân biệt được với hội chứng Parkinson vô căn thường diễn ra dần dần trong khi điều trị các thuốc chống loạn thần. Tần suất bệnh thay đổi theo các thuốc khác nhau. Trên lâm sàng, toàn bộ động tác hữu ý chậm chạp lại (mất vận động) với vẻ mặt như đeo mặt nạ và giảm cử động tay. Hội chứng có đặc tính tiến triển dần dần từ vài ngày đến vài tuần. Các dấu hiệu dễ thấy nhất là co cứng và run khi nghỉ, đặc biệt ở chi trên. Có thể thấy các động tác như "vê thuốc", tuy nhiên do thuốc an thần kinh, chúng không rõ rệt như trong hội chứng Parkinson vô căn. Các tác dụng không mong muốn kiểu Parkinson có thể bị lầm là trầm cảm vì vẻ mặt ít biểu lộ và các cử động chậm chạp có thể giống như các dấu hiệu của trầm cảm. Phản ứng này được xử trí bằng các thuốc chống Parkinson có tính chất kháng cholinergic hoặc bằng amantadin. Sử dụng levodopa hoặc bromocriptin đem lại nguy cơ gây vật vã và làm cho bệnh tâm thần nặng lên.

Hội chứng ác tính thuốc an thần kinh một bệnh lý hiếm gặp giống như một thể rất nặng của hội chứng Parkinson bao gồm cứng đờ, run mạnh hoặc nhẹ, dấu hiệu thực vật không ổn định (mạch và huyết áp không ổn định, sốt cao), sững sờ, tăng creatin kinase trong huyết tương và đôi khi có myoglobin-huyết. Trong thể trầm trọng nhất, hội chứng này có thể kéo dài hơn một tuần sau khi ngừng thuốc. Vì tử vong cao (trên 10%) nên cần phải điều trị nội khoa ngay. Phản ứng đó do nhiều loại thuốc an thần kinh, nhưng tỷ lệ mắc có thể lớn hơn khi sử dụng các liều tương đối cao của các thuốc có hiệu lực mạnh hơn, đặc biệt khi dùng đường tiêm. Ngoài ngừng điều trị tức thời và tiến hành điều trị hỗ trợ, điều trị đặc hiệu chưa được thỏa đáng; sử dụng dantrolen hoặc bromocriptin là chất chủ vận dopamin có thể giúp ích. Mặc dầu dantrolen cũng được dùng để xử trí hội chứng sốt cao ác tính do các thuốc mê gây ra, nhưng thể cứng đờ và sốt cao do thuốc an thần kinh gây ra có thể không do khiếm khuyết của chuyển hóa Ca++ ở cơ xương.

Một động tác bất thường hiếm gặp có thể xảy ra muộn trong quá trình điều trị các người bệnh mạn tính bằng các thuốc chống loạn thần là run quanh miệng, thường được gọi là "hội chứng mõm thỏ" vì các động tác đặc trưng của bệnh cảnh này. Thuật ngữ đó thường được dành cho các phản ứng múa giật - múa vờn hoặc loạn trương lực xảy ra sau khi điều trị kéo dài, mặc dầu đôi khi cũng là đặc điểm của các loạn động muộn (tiến triển sau này hoặc chậm) thực tế "hội chứng mõm thỏ" cũng có nhiều đặc tính như hội chứng Parkinson vì run có tần số khoảng từ 5 - 7 Hz và đáp ứng tốt với các chất kháng cholinergic cũng như với việc loại bỏ thuốc đã gây phản ứng.

Loạn động muộn là một (hoặc các) hội chứng thần kinh xuất hiện chậm, liên quan đến sử dụng các thuốc an thần kinh. Bệnh cảnh thường hay xảy ra hơn ở người cao tuổi và nguy cơ ở các người bệnh có rối loạn khí sắc có thể lớn hơn các người bệnh bị tâm thần phân liệt. Tỷ lệ trung bình là 15 - 25% ở người loạn thần mạn tính, với tỷ lệ mới phát hiện hàng năm là 3 - 5% và một tỷ lệ thuyên giảm tự phát hàng năm phần nào nhỏ hơn mặc dầu vẫn tiếp tục điều trị thuốc an thần kinh. Đối với clozapin, nguy cơ đó thấp hơn, còn đối với các thuốc chống loạn thần không đặc hiệu khác mới ra đời thì chưa rõ. Loạn động muộn có đặc điểm là lặp lại điệu bộ, tái diễn, không đau, không hữu ý, động tác nhanh kiểu múa giật (giống như thói tật) ở mặt, mi mắt (nhắm hoặc co thắt), miệng (nhăn miệng) lưỡi, tứ chi hoặc thân. Có nhiều mức độ biến đổi múa vờn chậm (động tác xoắn) và tình trạng loạn trương lực tồn tại rất hay gặp ở người trẻ tuổi và có thể gây tàn tật. Sự xuất hiện muộn của các bệnh cảnh có thể có liên quan tới đặc tính chủ yếu là rối loạn trương lực hoặc vận động không nghỉ (trạng thái luôn cựa quậy) cũng đã xảy ra. Tất cả các động tác đó đều mất đi khi ngủ (cũng như trong nhiều hội chứng ngoại tháp khác), biến đổi về cường độ theo thời gian và tùy thuộc vào mức độ tỉnh thức hoặc rối loạn cảm xúc. Mặc dầu các động tác loạn động muộn có thể phần nào bị loại trừ do dùng một thuốc an thần kinh mạnh và có thể do dùng một chất giảm dopamin như reserpin hoặc tetrabenazin, nhưng người ta dành các cách xử trí đó cho loạn động nặng, đặc biệt khi đang có loạn thần. Một số người bệnh loạn động, điển hình là những người bệnh có đặc điểm rối loạn trương lực, có thể dùng clozapin có hiệu quả vì với thuốc đó nguy cơ bị loạn động muộn rất thấp. Các triệu chứng đôi khi kéo dài mãi mãi sau khi đã ngừng điều trị; thường thấy hơn, các triệu chứng giảm hoặc hết dần qua theo dõi vài tháng, đặc biệt ở các người bệnh trẻ tuổi hơn. Các thuốc chống Parkinson ít có ảnh hưởng một cách điển hình hoặc có thể làm nặng thêm loạn động muộn và các thể khác của múa giật- múa vờn như trong bệnh Huntington và người ta vẫn chưa đề xuất được cách điều trị phù hợp.

Chưa xác định được thần kinh bệnh học trong loạn động muộn và cơ sở sinh lý bệnh vẫn chưa được rõ. Người ta giả định rằng có sự liên quan về tăng cường bù trừ chức năng của dopamin là một chất dẫn truyền thần kinh ở các nhân vùng đáy não. Quan niệm này căn cứ vào các đáp ứng điều trị không giống nhau ở các người bệnh mắc bệnh Parkinson và các người bệnh bị loạn động muộn và sự đáp ứng giống nhau ở các người bệnh mắc các loạn động múa giật - múa vờn khác như trong bệnh Huntington. Do đó các thuốc chống dopamin có xu hướng loại bỏ các biểu hiện của loạn động muộn hoặc bệnh Huntington, còn các chất chủ vận dopamin lại làm cho các bệnh đó nặng lên; trái với hội chứng Parkinson, các chất chống muscarin có xu hướng làm cho loạn động muộn nặng lên, còn các chất cholinergic thường không có hiệu quả. Do tính quá nhạy cảm đối với các chất chủ vận dopamin có xu hướng không kéo dài quá vài tuần sau khi tiếp xúc với các chất đối kháng của chất dẫn truyền thần kinh, hiện tượng này dường như đóng một vai trò trong các biến thể của loạn động muộn vì được giải quyết nhanh; người ta thường coi các thể đó là các loạn động xảy ra khi ngừng thuốc. Các mặt lý thuyết và lâm sàng của vấn đề này được đề cập chi tiết ở đoạn khác.

Cần phòng ngừa các hội chứng thần kinh là biến chứng khi sử dụng thuốc chống loạn thần. Phải theo một số tài liệu hướng dẫn điều trị. Sử dụng thường quy các thuốc chống Parkinson nhằm mục đích tránh sớm các phản ứng ngoại tháp thường không cần thiết, gây thêm tác dụng không mong muốn và tốn kém cho điều trị. Tốt nhất là để dành các thuốc chống Parkinson cho các trường hợp có phản ứng ngoại tháp rõ rệt vì sẽ có đáp ứng thuận lợi với thuốc. Nhu cầu các thuốc đó cho điều trị các phản ứng loạn trương lực cấp tính thường giảm theo thời gian, nhưng hội chứng Parkinson và vận động không nghỉ có khuynh hướng kéo dài. Sử dụng có suy tính và thận trọng các thuốc chống loạn thần ở các người bệnh có bệnh loạn thần mạn tính hoặc hay tái phát hầu như chắc chắn có thể giảm bớt nguy cơ gây loạn động muộn. Mặc dầu giảm liều một thuốc chống loạn thần là cách tốt nhất để giảm thiểu các tác dụng thần kinh không mong muốn nhưng việc đó có thể không thực tế đối với người bệnh có bệnh loạn thần khó điều trị. Thực hiện phòng ngừa tốt nhất là sử dụng liều tối thiểu hiệu lực của một thuốc chống loạn thần cho điều trị lâu dài và ngừng ngay khi thấy có thể ngừng được hoặc nếu không đạt được đáp ứng như mong muốn. Sử dụng clozapin và các thuốc chống loạn thần mới khác có nguy cơ gây tác dụng phụ ngoại tháp thấp cũng là một giải pháp cho một số người bệnh, đặc biệt là các người bệnh có các triệu chứng loạn thần liên tục kèm thêm loạn động. Nguy cơ cao mất bạch cầu hạt xảy ra với clozapin. Do đó cần đếm bạch cầu hàng tuần để giảm thiểu nguy cơ này.

Vàng da

Vàng da đã thấy sau khi bắt đầu dùng clorpromazin thời gian ngắn. Vàng da nói chung nhẹ và ít khi ngứa, thường xảy ra khi điều trị vào tuần thứ hai đến thứ tư. Phản ứng đó có lẽ là một biểu hiện quá mẫn vì có thâm nhiễm bạch cầu ái toan ở gan và cả tăng bạch cầu ái toan trong máu và không có sự tương quan với liều. Có thể xảy ra mất nhạy cảm đối với clorpromazin khi dùng thuốc tiếp và có thể hoặc không xảy ra vàng da lại nếu lại cho dùng thuốc an thần kinh đó. Đối với một người bệnh bị vàng da do dùng thuốc an thần kinh, nếu bệnh tâm thần cần phải được điều trị liên tục thì an toàn nhất là dùng liều thấp của một thuốc khác mà có hiệu lực hơn.

Rối loạn tạo máu

Tăng nhẹ bạch cầu, giảm bạch cầu và tăng bạch cầu ái toan đôi khi xảy ra với các thuốc điều trị loạn thần, đặc biệt với clozapin và ít hơn đối với các phenothiazin hiệu lực thấp. Khó xác định là giảm bạch cầu xảy ra khi dùng phenothiazin là sự báo trước đe dọa mất bạch cầu hạt. Biến chứng nặng này tuy hiếm, xảy ra khoảng dưới 1 trường hợp cho 10.000 người bệnh dùng clor-
promazin hoặc các thuốc hiệu lực thấp khác ngoài clozapin; biến chứng thường xảy ra trong vòng 8 đến 12 tuần đầu điều trị. ức chế tủy xương hoặc ít phổ biến hơn, mất bạch cầu hạt, đặc biệt do sử dụng clozapin; tỷ lệ khoảng 1% trong vòng vài tháng điều trị, không liên quan đến liều và cần theo dõi sát người bệnh để dùng thuốc được an toàn. Rối loạn máu có thể bắt đầu đột ngột nên ở một số người bệnh đang được điều trị bằng thuốc chống loạn thần, khi xuất hiện sốt, khó thở hoặc nhiễm khuẩn đường hô hấp trên phải theo dõi ngay bằng đếm số lượng hồng bạch cầu. Nguy cơ mất bạch cầu hạt đã giảm đi nhiều tuy chưa loại trừ hẳn, bằng cách thường quy hàng tuần đếm bạch cầu ở các người bệnh đang điều trị bằng clozapin.

Phản ứng da

Thường xảy ra phản ứng da đối với phenothiazin. Mày đay hoặc viêm da xảy ra ở khoảng 5% người bệnh dùng clorpromazin. Nhiều loại bệnh da có thể xảy ra. Phản ứng quá mẫn có thể là mày đay, dát sần, chấm xuất huyết hoặc phù, thường xảy ra trong khoảng tuần 1 - 8 của điều trị. Da hết phản ứng sau khi ngừng thuốc và có thể vẫn như vậy ngay cả khi điều trị trở lại với thuốc đã dùng. Viêm da tiếp xúc có thể xảy ra ở nhân viên đụng chạm đến clorpromazin và có thể có mẫn cảm chéo với các phenothiazin khác. Mẫn cảm với ánh sáng xảy ra giống như bị cháy nắng nặng. Một chế phẩm chống nắng hiệu lực phải được kê đơn cho các người bệnh ngoại trú đang được điều trị bằng phe-
nothiazin trong mùa hè. Loại sắc tố xám-xanh do dùng lâu dài các phenothiazin hiệu lực thấp với liều cao hiếm gặp trong thực hành thông thường.

Bệnh sừng hóa biểu bì thường thấy ở các người bệnh điều trị bằng clorpromazin lâu dài và cũng thấy cả đục giác mạc và thể thủy tinh ở mắt. Trường hợp đặc biệt, các lắng đọng ở thể thủy tinh có thể gây suy giảm thị giác. Điều trị tích cực chứng bệnh đó (ví dụ bằng penicilamin) không giúp ích gì đặc biệt và các thể lắng đọng có khuynh hướng tự tan biến, tuy có chậm, sau khi ngừng sử dụng thuốc. Bệnh sắc tố võng mạc cũng đã được thông báo, đặc biệt sau khi dùng thioridazin quá 1000 mg mỗi ngày, cho nên người ta thường khuyên dùng liều tối đa hàng ngày là 800 mg.