GIẢM ĐAU

Đau là một cảm nhận khó chịu về cảm giác và cảm xúc do mô bị đe dọa và/hoặc bị tổn thương thực thể gây nên, hoặc do các tình trạng được người bệnh cảm nhận là đau (định nghĩa của Hiệp hội quốc tế nghiên cứu đau).

Ngay cả trẻ bé nhất, kể cả trẻ đẻ non, cũng đã cảm nhận được đau và vì vậy cần được giảm đau thích hợp.

Trong điều trị từ đau nhẹ đến vừa, thuốc được coi hàng đầu là paracetamol và một vài thuốc kháng viêm không steroid như ibuprofen, diclofenac và naproxen.

Trường hợp cần giảm đau mạnh hơn, có thể dùng đồng thời acid acetylsalicylic hoặc paracetamol với codein hoặc dextropropoxyphen. Như vậy, càng giảm được đau càng có khả năng gặp nhiều tác dụng không mong muốn, đặc biệt là buồn nôn, táo bón và chóng mặt. Do có nguy cơ tác dụng không mong muốn nên cần phải hạn chế dùng acid acetylsalicylic ở trẻ em và đặc biệt không dùng cho trẻ dưới một tháng tuổi.

Điều trị đau cấp trầm trọng bằng thuốc giảm đau loại opiat khi không có chống chỉ định đặc hiệu. Morphin là thuốc lựa chọn hàng đầu.

Trẻ em cũng phải cho thuốc giảm đau loại opiat trong trường hợp đau nặng. Tuy nhiên điều quan trọng cần biết là các trẻ bé rất nhạy cảm với morphin và trẻ đẻ non dễ ngừng hô hấp.

Trong phần lớn các trường hợp đau như sau phẫu thuật hoặc sau chấn thương, có thể cho ngay thuốc giảm đau morphin cả liều mà không có nguy cơ gây nghiện; cần xem xét riêng biệt những người có nguy cơ cao, trước đã bị nghiện hóa chất.

Đau kiểu do thần kinh hoặc kiểu bệnh dây thần kinh như chứng hỏa thống, đau dây thần kinh sau herpes, đau rễ thần kinh, đau u thần kinh, hoặc đau chi ma, thường cần tới những cách điều trị rất khác nhau so với điều trị đau do cảm thụ (tổn thương mô gây ra đau).

Đôi khi thuốc kháng động kinh hoặc thuốc chống trầm cảm có thể điều trị có hiệu quả đau do thần kinh hoặc bệnh thần kinh. Đối với đau sau chảy máu dưới màng nhện, loại đau nặng do thần kinh, đôi khi có thể điều trị được bằng mexiletin là loại tương tự như lidocain, có tính thấm cao vào trong hệ thần kinh trung ương. Tuy nhiên thuốc này có tác dụng không mong muốn mạnh đối với tim nên khó sử dụng.

Không được đánh giá thấp vai trò quan trọng của giảm đau thích đáng. Nhiều trường hợp biến chứng hậu phẫu có thể phòng ngừa được nhờ giảm đau thích hợp khiến cho người bệnh bắt đầu vận động được và rời khỏi giường, làm giảm triệt để nguy cơ nhiễm khuẩn hậu phẫu (ví dụ có thể giảm triệt để nguy cơ viêm phổi) và nguy cơ biến chứng nghẽn mạch và tắc mạch sau phẫu thuật được giảm đi rất nhiều nếu người bệnh có thể bắt đầu được điều trị vật lý tích cực sớm nhất sau phẫu thuật.

Định nghĩa và cơ chế

Theo Hiệp hội quốc tế nghiên cứu đau (IASP), đau được định nghĩa là một cảm nhận khó chịu về cảm giác và cảm xúc do mô bị đe dọa và/hoặc bị tổn thương thực thể gây nên, hoặc do các tình trạng được người bệnh cảm nhận là đau.

Như vậy, đau là một tri giác cá thể và chủ quan, bao gồm các tín hiệu cảm giác, các cảm nhận xúc cảm và các phản xạ ứng xử. Phải thừa nhận rằng đôi khi đau không có nguyên nhân thực thể rõ rệt. Giảm đau là một vấn đề y học quan trọng đối với cả hai trạng thái đau cấp và mạn. Đau cũng là một dấu hiệu và triệu chứng quan trọng của bệnh, phải được thầy thuốc xem xét cẩn thận trước khi bắt đầu điều trị chống đau đơn thuần. Vì vậy, phải luôn nhớ rằng nếu chỉ chú ý vào giảm đau thôi có thể sẽ bỏ qua một bệnh quan trọng cần được can thiệp điều trị.

Chỉ lượng giá cường độ đau thì không đủ, cần phải nhớ là cũng phải lượng giá kiểu đau, thời gian, tính chất, phân bố đau và cố gắng xác định nguyên nhân nào gây đau. Nên chuẩn bị sẵn một bộ câu hỏi chuẩn để lượng giá đau.

Cần phải xem xét hai nguyên nhân gây đau khác nhau, vì sự khác nhau đó là điều quan trọng cơ bản cho việc lựa chọn cách điều trị. Trong đau theo kiểu cảm thụ đau, đau bắt nguồn từ các thụ thể đau ngoại vi bị kích thích/hoạt hóa, phản ứng đặc hiệu với hoạt hóa cơ học, hóa học hoặc nhiệt độ. Các thụ thể đau này hoạt hóa các sợi thần kinh dẫn truyền (sợi C và sợi delta A) bình thường ở thế nghỉ. Trong trường hợp mô bị tổn thương, như viêm, thiếu máu cục bộ hoặc xâm nhiễm ung thư ở một mô, sẽ tạo thành các chất kích thích đau (các chất gây đau) như prostaglandin, leucotrien, cytokin, bradykinin, vv... Có thể tiến hành ức chế loại đau này bằng cách ức chế tạo thành các chất gây đau đó, ví dụ các thuốc giảm đau tác động ngoại vi. Loại đau do cảm thụ đau cũng thường đáp ứng tốt với điều trị bằng các thuốc opiat tác động trung ương.

Trạng thái đau khác là đau do thần kinh. ở đây, nguồn gốc đau hoặc tổn thương khu trú ngay tại hệ thần kinh trung ương. Kiểu đau này yêu cầu một chiến lược điều trị hoàn toàn khác so với đau kiểu cảm thụ đau.

Về mặt điều trị bằng thuốc, ta phải nhớ rằng các opiat loại morphin thường tỏ ra thực tế vô hiệu đối với kiểu đau nặng do thần kinh, nhưng chính các thuốc đó lại tác động rất tốt đối với đau kiểu cảm thụ.

Đau thần kinh như chứng hỏa thống, đau dây thần kinh sau herpes, bệnh rễ thần kinh mạn tính, đau do u thần kinh và đau do chi ma, thường hoàn toàn không có hiệu quả với cách điều trị thông thường. Do đó, đáp ứng âm tính với điều trị bằng morphin là một dấu hiệu chẩn đoán quan trọng, báo cho người bác sĩ cần phải xem xét điều trị như thế nào cho đau do thần kinh chứ không phải đau do cảm thụ. Một số hình thái đau do thần kinh như đau dây tam thoa, tuy vậy, lại đáp ứng tốt với điều trị dược lý đặc hiệu bằng thuốc kháng động kinh carbamazepin. Không bao giờ được quên là có nhiều người bệnh, như người bệnh ung thư, thường đau theo nhiều kiểu khác nhau trong cùng một lúc.

Giảm đau

Trong điều trị đau, phải xem xét quá trình tự nhiên của đau. Vì vậy trong đau cấp có thể sử dụng rộng rãi các thuốc giảm đau gồm cả các opiat, vì nguy cơ đối với tác dụng không mong muốn và nguy cơ nghiện thuốc rất thấp trong thời gian điều trị ngắn.

Trường hợp đau mạn, hoàn cảnh lại rất khác. Ngoài nguy cơ đối với tác dụng không mong muốn do dùng thời gian dài, cũng còn có nguy cơ nghiện thuốc về tâm lý cũng như về sinh lý. Điều này chỉ quan trọng trong điều trị các người bệnh có tiên lượng sống sót lớn; còn đối với các người bệnh có tiên lượng xấu, thì chất lượng tốt của cuộc sống không đau đớn lại quan trọng nhiều hơn là tránh nguy cơ bị mắc nghiện trong đoạn đời ngắn ngủi còn lại.

Chiến lược chống đau mạn tính, ba nhóm dược lý

Thuốc tác động ngoại vi.

Thuốc tác động trung ương.

Phối hợp thuốc tác động ngoại vi với thuốc tác động trung ương.

Để giảm đau hữu hiệu, thầy thuốc phải rất quen với một số loại thuốc trong mỗi nhóm và với các chiến lược điều trị hữu hiệu nhất đối với các trạng thái đau khác nhau.

Đối với đau do cảm thụ từ nhẹ đến vừa, thuốc đầu tiên được chọn là các thuốc giảm đau tác động ngoại vi như salicylat hoặc paracetamol dùng đủ liều và khoảng cách cho thuốc đúng. Một sai lầm phổ biến là cho liều quá thưa nên gây đau trở lại; điều này có thể tránh được nếu có khoảng cách phù hợp giữa các liều.

Đối với các người bệnh bị đau sau chấn thương, nếu có nguy cơ bị chảy máu tiềm ẩn, đặc biệt đối với chấn thương đầu, chấn thương tiềm ẩn ở bụng hoặc vùng chậu, phải tránh dùng aspirin và loại thuốc kháng viêm không steroid khác có nguy cơ gây chảy máu. Paracetamol không làm tăng nguy cơ chảy máu, do đó là thuốc đặc biệt hữu dụng trong trường hợp này.

Trong trường hợp các thuốc này không đủ giảm đau, nên thêm codein hoặc dextropropoxyphen đủ liều. Tuy vậy cần có thời gian để đạt được hiệu quả hoàn toàn với dextropropoxyphen. Nếu các phối hợp đó không giảm đau thỏa đáng, phải thêm các thuốc opiat khác. Đối với người bệnh đau trầm trọng, có tiên lượng còn sống tốt, chỉ được cho thuốc opiat trong thời gian ngắn (không quá một tuần). Trường hợp đau trầm trọng, đối với người bệnh có tiên lượng còn sống thấp, có thể cho các thuốc opiat, không phải tính tới nguy cơ gây nghiện, nhằm làm cho người bệnh không đau và có chất lượng sống tốt trong giai đoạn cuối đời của họ. Điều trị thời gian dài, methadon (dùng đường uống) là một opiat tác dụng lâu bền rất hữu hiệu, đã chứng tỏ rất tiện dụng để giảm đau giai đoạn cuối đời của người bệnh đau trầm trọng do ung thư.

Người ta thường dùng toàn bộ liều thuốc giảm đau tác động ngoại vi khi phối hợp với thuốc opiat. Phối hợp như vậy thường giảm đau tốt hơn nhiều. Thuốc tác động ngoại vi có "tác dụng giảm liều opiat cần thiết". Người bệnh đau kéo dài thường cũng cần điều trị bằng các thuốc chống trầm cảm.

Thuốc giảm đau tác động ngoại vi

Các thuốc này có điểm tác động chính ngoài khu vực não và tủy sống. Trong trường hợp chấn thương mô và viêm, từ mô sẽ giải phóng ra các chất chủ yếu: prostaglandin, leucotrien, bradykinin, cytokin, sero-
tonin, các gốc oxy tự do và histamin. Tất cả các chất đó đều làm tăng tính nhạy cảm của thụ thể đau, gây ra một trạng thái gọi là tăng cảm giác đau. Một tác dụng chính của các thuốc giảm đau tác động ngoại vi là ức chế sản sinh ra prostaglandin, bằng cách ức chế cyclo-
oxygenase. Nhóm thuốc có tác dụng này tác động như acid acetylsalicylic và được xếp vào một nhóm có tên là thuốc kháng viêm không steroid (NSAID). Tất cả các thuốc này đều có một dạng tác động tương tự và một số tác dụng không mong muốn tương tự, do ức chế prostaglandin nơi cần thiết. Thiếu hụt prostaglandin ở trong dạ dày dẫn đến ức chế sản sinh ra chất mucin ở dạ dày sẽ đưa đến loét. Thiếu hụt prostaglandin ở thận làm giảm tưới máu cho thận có thể dẫn đến suy thận cấp và suy tim cấp ở người bệnh trước vốn có bệnh thận, gan và/hoặc tim. Giảm tổng hợp prostaglandin ở trong các tiểu cầu ức chế sự kết tập tiểu cầu làm tăng nguy cơ chảy máu. Tất cả các thuốc kháng viêm không steroid đều có một nguy cơ chung là gây hen, nổi mày đay và phản vệ. Đồng thời ta luôn phải nhớ rằng một người bệnh đã phản ứng như vậy đối với một thuốc kháng viêm không steroid, cũng có nguy cơ cao bị phản ứng nặng nếu dùng môt thuốc kháng viêm không steroid khác. Do đó, cần phải chống chỉ định sử dụng tất cả các thuốc kháng viêm không steroid đối với một người bệnh như vậy.

Khi mang thai, đặc biệt trong ba tháng cuối, cần phải tránh thuốc kháng viêm không steroid vì nguy cơ đối với thai, đe dọa gây đóng sớm ống động mạch (ống Botal) và nguy cơ gây chảy máu trong tử cung, vô niệu sơ sinh và ít nước ối cũng như nguy cơ ức chế co bóp tử cung, do đó làm cho quá trình sinh đẻ kéo dài. Sử dụng thuốc kháng viêm không steroid khi mang thai cũng làm tăng nguy cơ chảy máu đối với sản phụ.

Một nhóm nguy cơ đặc biệt khác là những người bị phù hoặc có xu hướng bị phù như suy tim, suy thận mạn, suy gan là những người có thể phản ứng với tình trạng giữ nước nặng nếu điều trị bằng thuốc kháng viêm không steroid. Phần lớn thuốc kháng viêm không steroid tác động ngoại vi cũng có tác dụng hạ sốt và kháng viêm. Trừ paracetamol là có rất ít tác dụng ngoại vi, paracetamol có tác dụng giảm đau, hạ sốt, qua tác động trực tiếp tại hệ thần kinh trung ương, còn tác dụng kháng viêm ngoại vi rất yếu.

Vị trí trong điều trị

Acid acetylsalicylic: Trước đây được sử dụng rộng rãi, nhưng có nhiều tác dụng không mong muốn nên ngày càng ít được coi là thuốc hàng đầu. Acid acetylsalicylic có hiệu lực tốt đối với các trường hợp đau do chấn thương mức độ vừa, đau do cơ, khớp và xương, đau do viêm, đau răng và đau đầu. Tác dụng phụ thuộc vào liều, giữa 0,3 – 0,9 g. Liều cao 0,9 g, không nên chia thành liều nhỏ. Liều này có thể lặp lại cách 4 – 6 giờ/1 lần, nếu cần, cho tới tối đa
4 g/ngày. Người bệnh bị viêm khớp dạng thấp và các trạng thái viêm khác cần dùng liều cao, tới 3 - 4 g/ngày, chia thành liều nhỏ. ở liều này, acid acety-
lsalicylic có tác dụng kháng viêm. Trong các tác dụng khác của acid acetylsalicylic, ta phải xem xét nguy cơ chảy máu gia tăng, ức chế không hồi phục quần thể tiểu cầu hiện có. Vì vậy, sự gia tăng nguy cơ chảy máu vẫn còn cho tới khi hình thành quần thể tiểu cầu mới, khoảng 4 - 7 ngày sau một liều acid acetylsalicylic duy nhất.

Cũng vẫn phải chú ý là nửa đời thải trừ của acid acetylsalicylic tùy thuộc vào liều lượng. ở liều giảm đau thấp, nửa đời thải trừ khoảng 3 giờ. Tuy vậy, khi lặp lại với liều cao, nửa đời thải trừ là 15 - 30 giờ. Nước tiểu toan tính có thể làm chậm thải trừ hơn nữa.

Nguy cơ loét dạ dày xảy ra sau khi dùng lâu dài acid acetylsalicylic do ức chế tổng hợp prostaglandin E2 là một prostaglandin có tác dụng bảo vệ niêm mạc dạ dày do kích thích chất mucin bảo vệ. ở những người có bệnh loét dạ dày - tá tràng cấp tính và/hoặc giãn tĩnh mạch thực quản, acid acetylsalicylic có thể gây chảy máu nhiều ở dạ dày-ruột, đe dọa tính mạng.

Quá mẫn với acid acetylsalicylic thường xảy ra dưới 1% ở quần thể trung bình, bình thường, nhưng lại xảy ra cao hơn rất nhiều, ở những người đã có một vài kiểu bệnh dị ứng (lúc đó 2 - 3% bị quá mẫn với acid acetylsalicylic).

Trong số người có tiền sử hen, có tới 7 - 10% bị quá mẫn nghiêm trọng với acid acetylsalicylic. ở những người bệnh này xuất hiện hen, nổi mày đay, nghẹt mũi phù nề và các triệu chứng khác, đôi khi xảy ra phản vệ rõ rệt.

Các vấn đề khác liên quan tới sử dụng acid acetylsali-

cylic bao gồm các nguy cơ đặc biệt nếu cho dùng thuốc khi đang mắc bệnh virus như cúm và thủy đậu ở trẻ em, vì acid acetylsalicylic làm gia tăng nguy cơ đối với hội chứng Reyes. Do đó phải tránh cho người dưới 18 tuổi dùng acid acetylsalicylic.

Paracetamol thường là thuốc được lựa chọn hàng đầu đối với sốt và đau. Thuốc này cũng có tác dụng giảm đau và hạ sốt mạnh như acid acetylsalicylic. Tuy nhiên tác dụng giảm viêm kém hơn nhiều. Có nhiều tài liệu chứng minh về tác dụng giảm đau của thuốc sau tiểu phẫu thuật như cắt amidan hoặc nhổ răng, đau sau đẻ, đau mạn tính do ung thư... Nếu căn bệnh có yếu tố viêm, khuyến cáo dùng các thuốc khác, có thể tham gia vào tác dụng kháng viêm ngoại vi.

Paracetamol có ít nguy cơ ở liều bình thường, 10 - 15 mg/kg thể trọng. Nửa đời thải trừ là 2 - 3 giờ và phải dùng paracetamol cách 4 giờ một lần để đạt được tác dụng giảm đau tốt. Không có nguy cơ chảy máu gia tăng, không có tác dụng không mong muốn về dạ dày-ruột và rất ít nguy cơ tác dụng không mong muốn đối với thận.

Tuy nhiên, với liều cao, quá liều trên 8 - 10 g, para-
cetamol có thể gây ra tổn thương gan rất nặng, đe dọa sinh mạng. Phản ứng này xảy ra chậm, vì vậy điều rất quan trọng là phải cho thuốc giải độc đối với những người nghi dùng quá liều, kể cả khi không thấy rõ dấu hiệu hoặc triệu chứng ngộ độc. Các triệu chứng rõ rệt này có thể thấy đầu tiên sau 2 ngày, kể cả sau khi dùng các liều rất cao, liều chí tử. Nguy cơ độc đối với gan cũng phải được xem xét nếu các liều thấp hơn được nhắc lại quá nhiều trong thời gian ngắn. Nguy cơ này sẽ cao hơn đối với người bệnh nghiện rượu và người bệnh được điều trị bằng các thuốc ảnh hưởng tới chuyển hóa của gan, như điều trị bằng phenytoin, carbamazepin, rifampicin.

Như vậy là tổn thương gan có thể xảy ra đối với liều paracetamol thấp hơn. Người bệnh dùng quá liều paracetamol phải được điều trị thật sớm với acetylcy-stein hoặc methionin.

Ibuprofen: Có tác dụng giảm đau, kháng viêm và hạ sốt. Ibuprofen cũng ảnh hưởng và ức chế kết tập tiểu cầu, nhưng tác dụng này có thể hồi phục được và ngắn hơn so với acid acetylsalicylic. Tác dụng giảm đau đạt được với liều khoảng 200 - 400 mg và liều trên 400 mg cũng không làm tăng thêm tác dụng giảm đau. Người ta chỉ dùng các liều cao hơn trong trường hợp viêm khớp dạng thấp và thoái khớp. Thuốc có nửa đời thải trừ trong huyết tương là 2 giờ và cần phải cho liều dùng ít nhất 3 lần trong 24 giờ. Ibuprofen cũng có dạng tác dụng không mong muốn chung giống như acid acetylsalicylic, nhưng ít có tác dụng không mong muốn đối với dạ dày - ruột, đó là một thuận lợi, đặc biệt trong vai trò là thuốc để tự điều trị thay thế cho acid acetylsalicylic.

Diclofenac: Là dẫn chất của acid acetic, được dùng rộng rãi trong điều trị các bệnh viêm khớp. Diclofenac cũng có tác dụng giảm đau và hạ sốt giống như các thuốc kháng viêm không steroid khác. Dạng thuốc tiêm được chỉ định điều trị đau sau phẫu thuật. Khi thay đổi giữa loại tiêm và thuốc viên nén, điều cần nhớ là các viên nén chỉ có 50% sinh khả dụng so với thuốc tiêm, do có thải trừ chuyển hóa bước đầu trong khi hấp thu và khi qua gan lần đầu.

Nửa đời thải trừ trong huyết tương là 1 - 2 giờ và điều thuận lợi là có thể cho liều diclofenac bình thường đối với người cao tuổi và người bị suy giảm chức năng thận hoặc gan mà không cần điều chỉnh liều lượng.

ở người bệnh bị đau sau phẫu thuật với cường độ vừa phải, có khả năng diclofenac có hiệu lực giảm đau tương đương với loại giảm đau opiat là pethidin. Tiêm bắp 75 mg hoặc đặt trực tràng 50 - 100 mg có tác dụng chống đau tốt sau phẫu thuật. Diclofenac cũng có tác dụng như indomethacin ở người bệnh bị đau cấp tính do sỏi niệu quản và đau do sỏi đường mật.

Naproxen: Cũng có tính chất kháng viêm tác động ngoại vi và hạ nhiệt. Thuốc này được sử dụng từ lâu để chống các bệnh viêm khớp và được chỉ định chống đau ở cường độ vừa phải. Thuốc được hấp thu tốt và nửa đời thải trừ ở huyết tương khoảng 10 - 17 giờ, dài hơn nhiều so với thuốc kháng viêm không steroid khác, đạt tác dụng giảm đau kéo dài hơn sau khi dùng một liều.

Trường hợp đau cấp nhẹ hoặc vừa, liều khuyến cáo là 250 - 500 mg, uống 2 lần trong 24 giờ. Các tác dụng không mong muốn cũng giống như acid acetylsa-
licylic.

Diflunisal: Là thuốc giảm đau liên quan đến acid acetylsalicylic. Với liều 500 mg, diflunisal cũng có tác dụng giảm đau bằng hoặc có phần hơn 1000 mg acid acetylsalicylic hoặc 400 mg ibuprofen. Tác dụng chống đau sau phẫu thuật có thể tương đương với tác dụng của codein hoặc dextropropoxyphen đạt được ở liều bình thường. Diflunisal được hấp thu tốt, khoảng 85% liều uống. Nửa đời thải trừ ở huyết tương là
10 - 12 giờ ở liều lượng bình thường, còn ở liều cao thải trừ chậm hơn.

Các tác dụng không mong muốn bao gồm đau bụng, ỉa chảy, buồn nôn và nôn. Thuốc chỉ có tác dụng nhẹ hoặc vừa phải đối với chống kết tập tiểu cầu và vì vậy ít có nguy cơ gia tăng thời gian chảy máu. So sánh với acid acetylsalicylic, diflunisal có nhiều ưu điểm như thời gian tác dụng dài hơn và tỷ lệ tác dụng không mong muốn thấp hơn.

Indomethacin: Do tính chất kháng viêm, thuốc được dùng chủ yếu đối với các bệnh viêm mô liên kết. Thuốc cũng được dùng tiêm tĩnh mạch với liều 50 mg để chống các cơn đau cấp do sỏi niệu quản. Điều trị với indomethacin làm giảm áp lực ở hệ thống thận và giảm đau ở 70 - 80% người bệnh. Tác dụng là do làm giảm bài niệu và giãn các cơ trơn. Tác dụng này cũng do ức chế rất mạnh tổng hợp prostaglandin ở thận. Có thể điều trị nhắc lại 20 phút sau liều đầu tiên. Những người bệnh không thấy đỡ đau sau khi điều trị như trên, cần thay bằng thuốc giảm đau opiat. Các tác dụng không mong muốn bao gồm ức chế mạnh kết tập tiểu cầu, và nguy cơ cao bị giữ nước nặng hơn nếu dùng thuốc đối với người bệnh bị suy thận, gan hoặc tim. Các loại tác dụng không mong muốn cũng bao gồm một số tác dụng trầm trọng đối với máu.

Ketorolac: Là một dẫn chất của acid acetic, được chỉ định trong các trạng thái đau sau phẫu thuật ở mức độ vừa và nặng. Nửa đời thải trừ ở huyết tương là 4 - 7 giờ, tương đương với tác dụng giảm đau sau một liều duy nhất. Trong các nghiên cứu so sánh, liều 30 mg ketorolac tiêm bắp cũng có tác dụng mạnh bằng 12 mg morphin. Dạng tác dụng không mong muốn rất giống như các thuốc kháng viêm không steroid.

Ketoprofen: Là dẫn chất của acid phenylpropionic, có tính chất kháng viêm và hạ nhiệt. Các chỉ định gồm đau cấp từ nhẹ đến vừa. Nửa đời thải trừ trong huyết tương khoảng 2 giờ, nghĩa là có thời gian tác dụng giảm đau tương đối ngắn sau khi cho dùng một viên nén hoặc viên nang. Tuy vậy, người ta cũng đã sản xuất chế phẩm giải phóng chậm (thời gian tác dụng 24 giờ) sau một liều dùng cách 24 giờ. Viên nén giải phóng chậm được dùng trong các bệnh thấp khớp và đau kết hợp, còn viên thông thường được dùng trong đau cấp tính. Ketoprofen là thuốc giảm đau sánh được với các thuốc kháng viêm không steroid khác; xét về các tác dụng không mong muốn và chống chỉ định thì cũng tương tự như phần lớn các thuốc kháng viêm không steroid khác.

Azapropazon: Cũng giống như các thuốc kháng viêm không steroid khác, thuốc có tác dụng kháng viêm, giảm đau và hạ sốt. Các chỉ định là viêm khớp dạng thấp, thoái khớp và bệnh Bechterev. Các tác dụng không mong muốn và các chống chỉ định cũng giống như các thuốc kháng viêm không steroid khác.

Các thuốc giảm đau tác động trung ương:

Các thuốc giảm đau tác động trung ương gồm các thuốc có vị trí tác động chủ yếu ở não và/hoặc ở tủy sống. Tác dụng giảm đau là do gắn vào các thụ thể opiat đặc hiệu được hoạt hóa và vì thế ngăn trở vận chuyển xung đau. Các chất nội sinh gắn với các thụ thể này là các endorphin, enkephalin và dynorphin. Các thuốc dạng opi/opiat là những thuốc giảm đau có phổ tác dụng chủ vận (giống morphin) và đối kháng (giống naloxon) trên các thụ thể này.

Morphin và methadon là các chất chủ vận thuần túy, còn pentazocin và buprenorphin là các chất chủ vận/ đối vận (đối kháng) hỗn hợp. ở liều thấp, các tác dụng chủ vận chiếm ưu thế, còn tác dụng đối vận trở nên rõ rệt hơn với liều cao.

Trong nalorphin, các tính chất đối kháng chiếm ưu thế. Naloxon là một chất đối kháng thuần túy, hoàn toàn không có tác dụng chủ vận.

Morphin: Bị phân hủy ở gan tạo các chất chuyển hóa thải loại theo đường thận. Nửa đời thải trừ ở huyết tương khoảng 2 - 4 giờ. Hai chất chuyển hóa chính của morphin là morphin - 6 - glucuronid (M6G) và mor-
phin - 3 - glucuronid (M3G) xuất hiện với nồng độ cao khi điều trị bằng morphin. M6G tham gia vào tác dụng chủ vận chống đau của morphin, còn chất chuyển hóa M3G là một chất đối kháng mạnh. Sau khi điều trị lâu dài, ở người bệnh xảy ra tích tụ M3G ở mức cao, khiến cho tác dụng giảm đau của morphin đột nhiên mất đi. Trong trường hợp đó, nếu thay morphin bằng một opiat chủ vận thuần túy khác, các chất chuyển hóa đã được tạo thành bị thải trừ.

ở người lớn bình thường, nếu tiêm bắp hoặc dưới da, liều lượng morphin bình thường là 10 - 15 mg. Nếu cho uống viên nén morphin phải tăng liều vì sinh khả dụng theo đường uống trung bình chỉ là 35%. Liều uống thông thường cách 6 giờ mỗi lần là 5 - 10 mg trong 24 giờ. Như vậy không thể đạt được thời gian tác dụng dài hơn trung bình là 4 giờ đối với một liều thuốc. Tuy nhiên, hiện nay đã có chế phẩm giải phóng chậm, thời gian tác dụng 8 - 12 giờ một lần.

Điều quan trọng cần phải biết là người cao tuổi thường nhạy cảm với morphin hơn so với người trẻ. Do đó, theo lệ thường họ cần dùng liều thấp hơn, nhưng vẫn cần phải dùng một liều mới cách nhau 4 - 5 giờ.

Nguy cơ xảy ra nghiện thuốc là một nguy cơ cần được xem xét sau một tuần điều trị nhắc lại nhiều lần. Tuy nhiên nguy cơ đó thường bị cường điệu và điều đáng tiếc là các thầy thuốc sợ gây nghiện cho người bệnh, nên thường cho điều trị đau dưới liều tối ưu đối với các người bệnh cần được hỗ trợ chống đau trầm trọng.

Trong điều trị đau do ung thư, điều cần thiết là thầy thuốc thực hiện được mục tiêu, giảm đau tốt nhất, để tạo được chất lượng cuộc sống tốt, vì trong hoàn cảnh đó mà cân nhắc về nguy cơ nghiện thuốc thường là không thích đáng.

Chống chỉ định tương đối đối với thuốc giảm đau typ morphin:

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (hen, viêm phế quản mạn).

Tăng áp lực nội sọ.

Giảm năng tuyến giáp.

Tâm phế mạn, chấn thương lồng ngực.

Trạng thái ngủ li bì (narcomania).

Ketobemidon: Có lịch sử lâu dài dùng kết hợp với một thuốc chống co thắt. ở nhiều nước châu Âu, hiện nay ketobemidon được dùng đơn thuần, không kèm theo bất kỳ loại thuốc chống co thắt nào. Ketobemidon là một chất dạng opi mạnh có thụ thể m, có cả hai hình thái tác dụng và dược động học rất giống morphin. Sinh khả dụng khoảng 35% và nửa đời thải trừ khoảng 2 - 3 giờ. Liều khuyến cáo là 5 - 7,5 mg tiêm bắp.

Methadon: Có sinh khả dụng cao qua đường uống (trung bình 80%) và do đó liều tiêm và liều uống bằng nhau trong thực hành y học. ở liều tiêm, 10 mg methadon mạnh gần bằng 10 mg morphin, nhưng sau khi dùng liều uống, 10 mg methadon mạnh bằng 20 - 30 mg morphin uống. Mặc dù nửa đời thải trừ của methadon chậm trên 12 giờ, nhưng thời gian tác dụng sau một liều duy nhất cũng bằng một liều morphin duy nhất (khoảng 4 giờ). Hậu quả của nửa đời thải trừ chậm của methadon là cần nhiều thời gian cho liều nhắc lại, trước khi người bệnh đạt được mức ổn định và không thể đánh giá được tác dụng giảm đau sớm trước 5 - 6 ngày sau khi cho liều nhắc lại.

Vì vậy, các tính chất dược động học làm cho methadon không thích hợp để điều trị đau cấp tính. Tuy nhiên thuốc có ưu điểm đáng kể khi dùng để điều trị lâu dài đau trầm trọng do ung thư, nhưng phải cân nhắc là khó "điều vận" hơn morphin do nửa đời thải trừ dài hơn.

Pethidin: Là một opiat giảm đau kiểu morphin, có liên quan tới atropin và giống như atropin nên có tác dụng kháng cholin, gồm cả khô miệng. Tác dụng giảm đau sau khi tiêm bằng khoảng 1/10 tác dụng của morphin (100 mg pethidin giảm đau bằng 10 mg morphin). Thời gian tác dụng của pethidin có phần ngắn hơn so với morphin và phải sử dụng bằng đường tiêm bắp hoặc tĩnh mạch vì tiêm dưới da thường gây các tác dụng không mong muốn tại chỗ. Với cùng liều giảm đau, tác dụng gây suy giảm hô hấp và nguy cơ gây nghiện của pethidin tuyệt đối ngang bằng với suy giảm hô hấp và nguy cơ gây nghiện do morphin gây ra. Sự chuyển hóa của pethidin tạo ra một chất chuyển hóa có khả năng tích tụ lại khi điều trị lâu dài. ở người suy thận, chất chuyển hóa này có thể đạt tới mức độ rất cao và gây ra cơn động kinh. Vì thế chỉ được dùng pethidin trong điều trị đau cấp tính mà không được sử dụng trong điều trị đau mạn tính.

Buprenorphin: Là một thuốc giảm đau tác động trung ương, chỉ được dùng đường tiêm do có sinh khả dụng thấp qua đường uống. Thuốc có cả hai tính chất chủ vận và đối vận opiat hỗn hợp. Đối với đau sau phẫu thuật, liều tiêm 0,3 mg buprenorphin cũng giảm đau bằng 10 mg morphin, nhưng thời gian tác dụng có phần dài hơn. Cũng có các tác dụng không mong muốn là buồn ngủ, buồn nôn và chóng mặt như morphin. Cần nhớ là suy giảm hô hấp do buprenorphin gây ra rất khó ngăn cắt, khi sử dụng naloxon.

Pentazocin: Giống như buprenorphin, là chất chủ vận morphin một phần và chất này có thể kích thích lẫn ức chế các thụ thể opiat. Tác dụng của 50 mg pentazocin uống bằng 650 mg acid acetylsalicylic, nhưng thời gian tác dụng ngắn hơn nhiều. Đạt giảm đau sau
1/2 - 1 giờ, và đạt mức tối đa sau 1 - 2 giờ. Sau khi tiêm bắp, đạt giảm đau sau 20 phút. Thời gian tác dụng ngắn hơn morphin, và đạt tác dụng tối đa khoảng 1 giờ sau dùng thuốc. Không nên cho uống pentazocin, vì các tác dụng không mong muốn có tỷ lệ cao và chỉ giảm đau vừa phải. Pentazocin giữ vai trò trong điều trị đau trầm trọng cấp tính và sau phẫu thuật, đặc biệt ở người bệnh khả nghi lạm dụng rượu hoặc benzodiazepin. Nguy cơ lạm dụng và nghiện thuốc ít hơn nhiều so với morphin.

Codein (methylmorphin): Được nhiều tài liệu chứng minh là có tác dụng chống nhiều loại đau do nhiều nguồn gốc. Tác dụng giảm đau của codein do sự chuyển hóa thành morphin và morphin - 6 - glucu-ronid. Liều uống codein thấp nhất mang lại tác dụng giảm đau là 30 mg.

So sánh liều dùng duy nhất thì 30 mg codein có tác dụng giảm đau bằng 500 mg acid acetylsalicylic.

Phải cân nhắc dùng liều thấp hơn đối với người cao tuổi, vì người trên 60 tuổi dễ nhạy cảm hơn đối với opiat. Codein được hấp thu tốt và thời gian tác dụng của một liều duy nhất là 3 - 5 giờ. Nửa đời thải trừ trong huyết tương khoảng 4 giờ ở người bệnh trung bình. Các tác dụng không mong muốn của codein gồm buồn ngủ, buồn nôn, táo bón và rối loạn vận động đường mật ở người dễ nhạy cảm. Phối hợp 25 - 50 mg codein với acid acetylsalicylic hoặc paracetamol để điều trị trường hợp đau vừa, khi dùng thuốc kháng viêm không steroid đơn thuần không đủ tác dụng.

Dextropropoxyphen: Liên quan về mặt hóa học với methadon, có hình thái tác dụng yếu giống dạng opi. So với codein, thuốc có tác dụng giảm đau yếu hơn, khi dùng liều duy nhất. Cần phải cân nhắc sử dụng các chế phẩm khác nhau, vì liều 65 mg dextropropoxyphen clorid mạnh ngang 100 mg dextropropoxyphen nap-
sylat.

Vì nửa đời thải trừ chậm nên tình trạng ổn định chỉ đạt được sau một số liều nhắc lại và tác dụng giảm đau thường chỉ có thể đánh giá được 3 - 4 ngày sau khi cho các liều nhắc lại. Các tác dụng không mong muốn cũng giống như đối với codein nhưng táo bón và tác dụng không mong muốn về đường mật cũng ít hơn. Quá liều gây tử vong đã được báo cáo với liều thấp bằng 650 - 1300 mg (10 - 20 viên nén) và thông thường như vậy nếu uống cùng với rượu sẽ gây thêm suy hô hấp.

Các thuốc kháng động kinh để chống đau: Tác dụng của các thuốc kháng động kinh đã được nghiên cứu trên các người bệnh bị đau do thần kinh. Đau dây thần kinh tam thoa là một chỉ định đối với cách điều trị này. Thể đau này khởi phát sau 30 tuổi và đặc điểm là từng giai đoạn ngắn có cơn kịch phát, đau xiên vào khu vực của dây tam thoa. Không có rối loạn cảm giác nhưng điển hình là "khu vực kích phát" và "ứng xử tránh né". Đối với các loại đau khác do thần kinh như đau thần kinh thiệt - hầu, carbamazepin có tác dụng dương tính đã được chứng minh. Thực tế, có tác dụng hoặc không có tác dụng của carbamazepin được coi là một tiêu chuẩn chẩn đoán liên quan đến đau dây thần kinh tam thoa. Nếu 24 - 48 giờ sau khi cho carba-mazepin mà không thấy giảm đau thì phải nghi ngờ về chẩn đoán đau dây tam thoa.

Thuốc chống trầm cảm để giảm đau: Clomipramin được chỉ định cho điều trị "hội chứng đau tự phát có triệu chứng trầm cảm". Clomipramin là thuốc chống trầm cảm ba vòng, cũng có tác dụng đối với các chứng loạn thần kinh cưỡng bách và lo âu trầm trọng. Thuốc có ảnh hưởng tới sự tái thu nhận các chất truyền dẫn thần kinh ở tế bào thần kinh giống như các thuốc chống trầm cảm khác. Tác dụng giảm đau có liên quan đặc biệt đến ức chế tái thu nhận serotonin ở tế bào thần kinh khi sử dụng clomipramin.

Trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng, clomipramin chứng tỏ có tác dụng đối với hội chứng đau mạn tính tự phát, như đau liên quan tới bệnh dây thần kinh do đái tháo đường và đau sau herpes. Tác dụng giảm đau này không phải là phổ biến đối với mọi loại thuốc chống trầm cảm. Cần có một thời gian để clomipramin làm giảm đau vừa phải trước khi xác định là có đáp ứng giảm đau lâm sàng. Tác dụng chống đau không nhất thiết liên hệ và thường không liên quan với tác dụng chống các triệu chứng trầm cảm. Các tác dụng không mong muốn của loại điều trị này gồm các tác dụng kháng cholin phụ thuộc liều lượng như khô miệng, khó điều tiết, táo bón và khó tiểu tiện. An thần nhẹ và hạ huyết áp tư thế là các tác dụng không mong muốn phổ biến khác.

Các thuốc an thần kinh để giảm đau: Một số thuốc an thần kinh như clorpromazin, thioridazin, levome-promazin và cloprothixen được chỉ định sử dụng trong một số hội chứng đau. Các thuốc an thần kinh này hữu dụng trong điều trị loại đau nặng do thần kinh khó chữa trị như có thể gặp ở người bệnh bị di căn ung thư, đau dây thần kinh tam thoa và đau dây thần kinh do Herpes zoster. Tuy vậy, tác dụng giảm đau vốn có cũng như tác dụng tăng cường của các thuốc an thần kinh cũng có ở các thuốc giảm đau khác, vẫn chưa được đánh giá đầy đủ trong các nghiên cứu lâm sàng hiện đại. Vì vậy, việc sử dụng cần phải được coi như có tính chất thực nghiệm nhiều hơn và chỉ dành cho các trường hợp khó. Các tác dụng không mong muốn của điều trị bằng thuốc an thần kinh gồm an thần nhẹ, các tác dụng không mong muốn ngoại tháp, hạ huyết áp thế đứng, khô miệng...