ẢNH HƯỞNG CỦA BỆNH ĐỐI VỚI LIỀU DÙNG VÀ NGUYÊN TẮC ĐIỀU CHỈNH LIỀU CỦA THUỐC

CÁC BỆNH ĐƯỜNG TIÊU HÓA


Chứng vô toan (achlorhydia) gặp ở người cao tuổi, pH của dịch vị dạ dày tăng cao và mức tiết acid của dạ dày có thể giảm đến 25 - 30% so với một thanh niên 25 tuổi. Điều này có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu của thuốc có độ hòa tan phụ thuộc vào pH. Sự hấp thu thuốc ở ruột non không bị ảnh hưởng.

Bệnh đường ruột gây nhiều biến đổi về sinh lý bệnh học ảnh hưởng đến độ hấp thu của thuốc. Diện tích bình thường của ruột giảm đi làm giảm hấp thu, nhu động dạ dày tăng lên, pH đường tiêu hóa thay đổi, tuần hoàn ruột - gan giảm, tính thấm của thành ruột tăng, chuyển hóa thuốc trong ruột giảm và hoạt tính của các enzym khác nhau bao gồm các esterase cũng bị giảm. Hậu quả phức tạp. Một số thuốc bị giảm hấp thu như amoxicilin, pivampicilin, nhưng hấp thu một số thuốc khác như cephalexin lại tăng. Hấp thu acid folic trong thức ăn bị giảm đến mức người bệnh có thể bị thiếu acid folic, hoặc có nguy cơ nhiễm độc tủy xương nặng nếu điều trị người bệnh bằng trimethoprim - sulfame- thoxazol.

Bệnh Crohn gây nhiều biến đổi khác nhau có thể ảnh hưởng đến hấp thu thuốc. Diện tích hấp thu của ruột giảm, thành ruột dày lên và vi khuẩn chí đường ruột bị rối loạn. Hấp thu cotrimoxazol (trimethoprim - sulfa- methoxazol) bị ảnh hưởng theo hai chiều ngược nhau: Hấp thu trimethoprim giảm, ngược lại hấp thu sulfa- methoxazol lại tăng.

Hội chứng kém hấp thu không nhất thiết là kém hấp thu thuốc. Thực tế có một số thuốc lại được hấp thu nhiều lên mặc dù người bệnh đang bị hội chứng kém hấp thu (có nghĩa là quá trình hấp thu thức ăn bị giảm).

Trong lâm sàng, thay đổi hấp thu thuốc nổi trội nhất là do nôn và ỉa chảy, do đó cần đặc biệt quan tâm khi cho người bệnh dùng thuốc.



BỆNH THẬN


Rối loạn chức năng thận có thể ảnh hưởng đến trị liệu bằng thuốc vì những lý do sau:

1. Dược động học của thuốc có thể bị thay đổi do giảm đào thải các thuốc mà bình thường được thải trừ hoàn toàn hoặc chủ yếu qua thận. Bệnh thận cũng có thể làm giảm gắn kết thuốc với protein và làm thay đổi hoặc giảm chuyển hóa thuốc ở gan.

2. Hiệu quả của thuốc có thể bị thay đổi.

3. Hiện trạng lâm sàng của người bệnh có thể xấu đi.

4. Tác dụng có hại của thuốc có thể tăng lên.

Thay đổi dược động học

Thận là một trong những đường thải trừ chủ yếu của thuốc, do đó khi chức năng thận bị giảm thì việc thải trừ thuốc có thể bị ảnh hưởng. Về nguyên tắc, để điều chỉnh liều của thuốc cho người bị bệnh thận, trước hết cần xem loại thuốc đó có thải trừ hoàn toàn qua thận hay không và thuốc có độc hại như thế nào.

Đối với nhiều loại thuốc mà tác dụng phụ chỉ liên quan rất ít hoặc không liên quan đến liều dùng thì thường không phải tính liều điều chỉnh một cách thật chính xác mà chỉ cần một phác đồ giảm liều đơn giản.

Đối với các thuốc độc hại hơn, có khoảng an toàn hẹp thì khi thận suy phải điều chỉnh liều dựa vào mức lọc cầu thận.

Đối với các thuốc mà hiệu lực và độc tính có liên quan chặt chẽ với nồng độ thuốc trong huyết tương thì phác đồ điều trị khuyến cáo chỉ nên coi là một hướng dẫn ban đầu. Trong quá trình điều trị phải thăm dò liều cẩn thận, dựa trên đáp ứng lâm sàng và định lượng nồng độ thuốc trong huyết tương. Như vậy đối với người bị bệnh thận mà phải dùng những thuốc loại này thì cần được điều trị và theo dõi ở các bệnh viện chuyên khoa mà không nên điều trị ở các tuyến khác.

Tổng liều duy trì hàng ngày của mỗi thuốc có thể giảm xuống bằng cách hạ thấp liều dùng hàng ngày hoặc kéo dài khoảng cách giữa các liều. Đối với một số thuốc cần phải giảm liều duy trì nhưng lại muốn có tác dụng ngay thì tốt nhất là cho một liều "nạp" lớn hơn liều đầu duy trì. Bởi vì nếu cho đều đặn liều duy trì đã giảm thì phải mất hơn 5 lần nửa đời thải trừ nồng độ thuốc trong huyết tương mới đạt được trạng thái ổn định. Do nửa đời thải trừ của thuốc kéo dài ở người suy thận cho nên muốn đạt nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định trong huyết tương thì phải mất nhiều thời gian hơn. Đối với nhiều loại thuốc, sau khi giảm liều phải mất nhiều ngày mới đạt được nồng độ điều trị trong huyết tương. Theo thường lệ thì liều "nạp" ở người suy thận có thể cho ngang liều ban đầu của người bệnh có chức năng thận bình thường, các liều tiếp theo phải giảm.

Để đánh giá tác động của rối loạn chức năng thận đối với việc sử dụng thuốc, chúng ta có thể tính độ thanh thải (clearance) của thuốc. Thuật ngữ thanh thải có thể biểu thị bằng phương trình đơn giản là clearance = K x Vd, trong đó K là hằng số thải trừ, Vd là thể tích phân bố. Hằng số thải trừ K được tính theo phương trình ln2 chia cho thời gian nửa đời thải trừ của thuốc (ln2 = 0,693), nửa đời của thuốc có ghi trong các chuyên luận thuốc của Dược thư quốc gia Việt Nam. Như vậy K = 0,693/t1/2 (K là hằng số thải trừ của thuốc tức là bằng tổng của nhiều hằng số thải trừ từng phần bao gồm thải trừ qua thận, qua gan, qua các con đường khác: K = k thận + k gan + k khác).

Thể tích phân bố Vd là một thông số biểu thị tỷ lệ thuốc hiện diện trong khoang trung tâm tức là trong huyết tương so với tổng lượng thuốc trong cơ thể và được giới thiệu trong mỗi chuyên luận thuốc của Dược thư quốc gia Việt Nam. Trong mỗi chuyên luận thuốc cũng có ghi tỉ lệ phần trăm (%) của tổng thải trừ được thải trừ qua thận và tỉ lệ được thải trừ qua gan trong điều kiện bình thường. Do đó người ta có thể dễ dàng tính được tác dụng của suy giảm hoàn toàn hoặc suy giảm một phần chức năng thận. Ví dụ nếu bình thường thuốc được thải trừ 50% qua thận và 50% chuyển hóa ở gan thì k thận = 0,5 x K, k gan = 0,5 x K. Trong trường hợp nếu chức năng thận bị giảm hoàn toàn thì có nghĩa là bị mất đi 50% phần đóng góp bình thường đối với tổng liều thải trừ K và thuốc phải chịu một nửa đời thải trừ chậm hơn: t1/2 = 0,693/(0,5 x K). Hằng số K bình thường có thể tính dễ dàng từ t1/2 bình thường có giới thiệu trong mỗi chuyên luận thuốc của Dược thư quốc gia Việt Nam (K = 0,693/t1/2).

Độ thanh thải (clearance) là một thông số biểu thị về thải trừ bao gồm cả thuốc đã được phân bố trong các mô. Người ta có thể sử dụng thông số này để phân tích xem trong suy thận thì việc thải trừ thuốc xảy ra như thế nào.

Nếu do bệnh thận mà chức năng thận (mức lọc cầu thận) bị giảm đi 50% thì phải cho giảm liều đối với một thuốc nào đó bình thường được thải trừ 100% qua thận. Có một sự khác biệt rất lớn giữa việc thuốc có thải trừ hoàn toàn qua thận hay không cho nên phải tính toán. Mặt khác để xác định mức độ điều chỉnh liều còn phải xem xét sự khác biệt về phân bố thuốc trong cơ thể. Nếu ta đơn giản hóa và giả sử thuốc chỉ được phân bố trong huyết tương thì thể tích phân bố Vd = 3 lít, nhưng thể tích phân bố có thể cao hơn nhiều với các thuốc có phân bố vào các mô.

Lấy một ví dụ trong đó thuốc chỉ phân bố trong huyết tương. Trong trường hợp này thể tích phân bố của thuốc bằng thể tích huyết tương nghĩa là bằng 3 lít. Nếu tổng mức thải trừ đối với thuốc phụ thuộc hoàn toàn vào mức lọc cầu thận (bình thường là 125 - 130 ml/phút) thì độ thanh thải tổng số của thuốc là bằng độ thanh lọc của thận tức là mức lọc cầu thận (130 ml/ph) tính theo độ thanh lọc creatinin. ở người bệnh không có tổn thương thận, ta có thể tính dễ dàng nửa đời thải trừ của thuốc như sau:

Độ thanh thải thuốc = K x Vd = K x 3 lít =130 ml/ph. Như vậy hằng số thải trừ K = 130 ml/ph: 3000 ml -> K = 0,043 phút -1. Từ đó ta tính được nửa đời thải trừ t1/2 = 0,693/K = 0,693/0,043 phút-1. Như vậy với thuốc này thì t1/2 = 16 phút nếu chức năng thận là bình thường. Khi chức năng thận (mức lọc cầu thận) giảm đi 50% so với bình thường, nửa đời thải trừ sẽ phải tăng lên 50% và như thế nửa đời thải trừ ở trường hợp này là t1/2 (mới) = 0,693/0,5x 0,043 phút -1 nghĩa là t1/2 (mới) = 32 phút. Tuy nhiên nếu thuốc cũng được thải trừ một lượng lớn qua chuyển hóa ở gan thì sự giảm chức năng thận cũng ít ảnh hưởng và nửa đời thải trừ mới tính được sẽ không đến nỗi chậm nhiều như vậy.

Như đã diễn giải ở trên, nếu một thuốc bình thường được lọc thải qua thận thì nửa đời thải trừ sẽ bị kéo dài khi chức năng thận bị suy giảm. Cũng có nghĩa rằng nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định trong huyết tương sau liều lặp đi lặp lại sẽ tăng lên theo tỷ lệ tương ứng.

Cần nắm vững điều quan trọng đặc biệt này để đề phòng các tác dụng phụ, nhất là với những thuốc có thang điều trị hẹp.

Nồng độ trung bình của thuốc ở trạng thái ổn định trong huyết tương (ký hiệu Css) sau khi uống nhiều liều liên tiếp có thể tính như sau:

Css = (Fx liều): (Vd x K x T)

Trong đó T là khoảng cách thời gian giữa các liều , F là khả dụng sinh học tức là tỷ lệ % của liều được hấp thu. Như đã thấy qua phương trình trên, nếu khoảng thời gian giữa các liều là ngắn thì nồng độ thuốc trung bình trong máu sẽ cao. Và nếu hằng số thải trừ K giảm đi chỉ còn 50% so với mức bình thường thì nồng độ Css của thuốc trong máu cũng sẽ tăng lên theo tỷ lệ. Trong phương trình trên Vd x K là bằng độ thanh thải của thuốc, do đó phương trình có thể viết lại như sau:

Css = (F x liều) : (độ thanh thải x T)

Độ thanh thải tổng cộng = thanh thải thận + thanh thải chuyển hóa + thanh thải khác.

Qua đó ta có thể thấy được chức năng thận giảm sẽ ảnh hưởng đến nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định trong huyết tương đến một mức nào đó với một thuốc bình thường được thải trừ 100% qua thận so với thuốc chỉ được thải trừ 50% qua thận, phần còn lại được thải trừ qua chuyển hoá.

Phương trình Css = (F x liều): (Độ thanh thải x T), chỉ cho ta thấy có hai biện pháp khác nhau để điều chỉnh liều thuốc khi thận suy:

1. Điều chỉnh bằng giảm liều.

2. Điều chỉnh bằng tăng khoảng cách giữa các liều, cho các liều thưa hơn.

Nếu đánh giá được độ thanh thải của một thuốc ở người bệnh thì có thể tính liều duy trì để đạt nồng độ ở trạng thái ổn định trong huyết tương (Css) như sau :

Đối với các liều uống liên tiếp: Liều duy trì = {̀ liều Css cần đạt x độ thanh thải x T }̉ : F (khả dụng sinh học).

Đối với liều tiêm truyền: Tốc độ truyền = Css trung bình cần đạt x độ thanh thải.

Trong việc điều chỉnh liều cần phải chú ý đặc biệt đến độc tính của thuốc. Ví dụ ở các trường hợp sử dụng các kháng sinh nhóm aminoglycosid thì dù chức năng thận giảm rất ít cũng cần điều chỉnh liều. Với penicilin thì khi thận suy nặng, độ thanh lọc creatinin tức mức lọc cầu thận < 10 ml/phút mới phải điều chỉnh liều. Trong mỗi chuyên luận thuốc đều có khuyến cáo cách sử dụng thuốc khi thận suy. Giảm gắn kết protein: Sự giảm gắn kết protein sẽ tăng lượng thuốc tự do, gây tăng tác dụng của thuốc và cũng tăng cả tác dụng phụ. Hậu quả của sự gắn kết với albumin tương quan với mức độ suy thận, các thuốc có tính acid ít gắn với albumin huyết thanh. Sự gắn kết của các thuốc kiềm tính với protein (với alpha 1 - acid glycoprotein) không hoặc ít thay đổi khi chức năng thận giảm. Ngoài ra còn có thêm một nguy cơ làm giảm gắn kết protein là các sản phẩm nội sinh cạnh tranh gắn kết albumin với thuốc. Thẩm tách máu không đưa được khả năng gắn kết protein trở về bình thường cho những người suy thận nặng. Trong phần lớn các trường hợp thì sự thay đổi gắn kết với protein của thuốc ít tác động đến tình trạng lâm sàng và không cần điều chỉnh liều. Tuy nhiên cũng có trường hợp sự gắn kết protein lại rất quan trọng như trong điều trị động kinh bằng phenytoin. Thang điều trị của phenytoin thông thường là từ 10 - 20 mg/lít (40 - 80 micromol/lít) bao gồm cả lượng thuốc tự do hoặc có gắn kết protein. ở người suy thận phần thuốc có gắn kết giảm, phần tự do của phenytoin tăng. Do phần tự do của thuốc có tác dụng dược lý nên nồng độ toàn phần để thuốc có tác dụng phải giảm, nói một cách cụ thể thì có nghĩa là ở người suy thận nặng thang điều trị của phenytoin có thể giảm đi 1/2 tức là còn từ 5 - 10 mg/lít (tức là 20 - 40 micromol/lít).

Chuyển hóa ở gan: Có thể bị giảm ở một số người suy thận đối với một số thuốc như nicardipin, propranolol.

Tăng tính nhạy cảm với thuốc: Thường gặp ở người bệnh suy thận. Các thuốc như thuốc phiện, thuốc an thần nhóm benzodiazepin, thuốc ngủ barbiturat, phe-
nothiazin đều tăng tác dụng đối với hệ thần kinh trung ương ở người bị suy thận so với ở người chức năng thận bình thường. Nguyên nhân chưa rõ nhưng cũng có thể do tăng tính thấm của hàng rào máu - não. Các thuốc hạ huyết áp cũng thường gây hạ huyết áp tư thế nhiều hơn ở người suy thận, có thể là do thay đổi cân bằng natri trong máu.

Bệnh thận nặng lên do thuốc: Có thể gặp ở người bệnh thận nếu thuốc đó gây rối loạn chức năng thận. Người bệnh đã có tiền sử suy thận thì không nhất thiết phải dùng các thuốc độc cho thận khi có thuốc khác thay thế được. Ví dụ như các aminoglycozid, ampho-
tericin, cisplatin, vàng, mesalazin, các kháng viêm không steroid, penicilamin và vancomycin. Cũng có một số thuốc trực tiếp gây giữ nước và do đó có thể gây nặng hơn các biến chứng về tim mạch ở người bị suy thận. Như vậy nên tránh dùng các thuốc gây giữ nước như carbenoxolon và các thuốc kháng viêm không steroid như indomethacin. Điều quan trọng cần phải nói là ở người bệnh suy tim sung huyết, việc tưới máu thận phụ thuộc vào lượng prostaglandin được sản xuất tại thận. Điều trị bằng thuốc kháng viêm không steroid sẽ ức chế tác dụng tại chỗ của prostaglandin đối với thận gây giảm dòng máu qua thận làm xấu thêm chức năng thận đã suy và giữ nước. Do đó nên tuyệt đối tránh dùng thuốc kháng viêm không steroid cho người bệnh suy thận. Một số thuốc cũng gây tăng thêm urê huyết. Tetracyclin (trừ doxycyclin) có tác dụng chống đồng hóa nên không dùng.

Tăng tác dụng có hại của thuốc: Như với digoxin chẳng hạn, ở người suy thận nặng, kèm thêm giảm đào thải, có thể gây tác dụng có hại nhiều hơn do nguy cơ rối loạn cân bằng các chất điện giải. Đặc biệt là tăng calci huyết và/hoặc giảm kali huyết sẽ tăng nguy cơ tác dụng phụ của digoxin ở người bệnh có giảm chức năng thận. Do đào thải kali (K+) bị giảm ở người suy thận, nên các thuốc lợi tiểu giữ kali (amilorid, spirono-lacton) có thể gây tăng kali huyết nặng hơn.



BỆNH GAN


Rối loạn chức năng gan có thể ảnh hưởng đến đáp ứng của thuốc và sử dụng thuốc, bằng nhiều đường:

1. Thông qua rối loạn dược động học với tăng khả̉ dụng sinh học do giảm chuyển hóa qua gan bước đầu: hoặc do giảm hoạt hóa bước đầ̀u củ̉a các thuốc tiền thân.

2. Có thể do giảm khả năng gắn kế́t protein và giảm thải trừ thuốc.

3. Có nguy cơ làm thay đổi tác dụng củ̉a thuốc.

4. Có nguy cơ làm tình trạng chuyển hóa của người bệnh xấu đi.

Rối loạn dược động học của thuốc có thể là hậu quả của bệnh gan, vì gan là cơ quan quan trọng nhất để loại thải chuyển hóa thuốc. Suy giảm chức năng tế bào gan sẽ làm giảm khả năng thực hiện quá trình chuyển hóa bình thường của gan. Các bệnh có tác động xấu đến tuần hoàn hệ tĩnh mạch cửa cũng có thể ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc do hấp thu thuốc qua đường tĩnh mạch tắt, không cho thuốc đến vị trí chuyển hoá. Cả hai tác động đó đều ảnh hưởng mạnh tới chuyển hóa của thuốc ở người bệnh bị xơ gan nặng. Hiểu rõ được thuốc nào chuyển hóa qua gan bước đầu là rất quan trọng vì bệnh lý hoặc phối hợp thuốc không chuẩn có thể làm giảm chuyển hóa lúc đầu gây nên tương tác chuyển hóa.

Khả dụng sinh học (F) là thuật ngữ dùng để chỉ tỷ lệ phần trăm của một liều thuốc được hấp thu vào hệ tuần hoàn máu. Trong phương trình trên của chúng tôi ký hiệu đó là F và biểu thị tỷ lệ % của liều thuốc đã cho. F có thể là từ 0% - 100%. Sau tiêm tĩnh mạch khả dụng sinh học được coi là hoàn toàn. Sau những liều uống chức năng gan quyết định mức độ khả dụng sinh học của nhiều thuốc thông qua hiệu quả của chuyển hóa qua gan bước đầu. Hiệu quả bước đầu hay chuyển hóa bước đầu là chuyển hóa của thuốc được hấp thu trên đường đi sau khi thuốc hòa tan trong lòng ruột qua gan để vào hệ tuần hoàn. Phần lớn thuốc uống đều được hấp thu từ đoạn ống tiêu hóa được dẫn lưu theo hệ thống tĩnh mạch cửa - gan. Do đó ngay một thuốc được hấp thu tốt cũng phải đi qua và thoát khỏi gan trước khi vào hệ thống tuần hoàn. Đối với các thuốc nhạy cảm với chuyển hóa gan một phần lớn liều uống có thể bị chuyển hóa và biến mất ngay trước khi đến vị trí tác dụng. Ví dụ một số thuốc được thải trừ cao bước đầu bao gồm các thuốc giảm đau: acid acetylsalicylic, morphin, paracetamol, pentazocin, pethidin, các thuốc tim mạch: glyceryl trinitrat, isoprenalin, isosorbid dinitrat, labetalol, lignocain, metoprolol, nifedipin, prazosin, propranolol, verapamil, các thuốc trên hệ thần kinh trung ương: clomethiazol, clorpromazin, imipramin, levodopa, nortriptylin, các thuốc về hô hấp: salbutamol, terbutalin.

Tầm quan trọng của chuyển hóa bước đầu gồm 2 mặt:

1. Chuyển hóa bước đầu là lý do quan trọng nhất để giải thích sự khác nhau về hấp thu thuốc giữa các cá thể. Ngay những người khỏe mạnh cũng có mức độ khả năng chuyển hóa của gan và chuyển hóa bước đầu rất khác nhau.

2. ở người bị bệnh gan nặng chuyển hóa bước đầu có thể bị giảm mạnh, thường dẫn đến hấp thu một lượng thuốc cao hơn bình thường, hậu quả là bị nhiễm độc và chịu các tác dụng có hại ngay cả với những liều bình thường.

Nếu chuyển hóa bước đầu bị ức chế hoặc giảm sút, ví dụ do bệnh gan, thì hậu quả rõ nét là thuốc thoát khỏi chuyển hóa của gan nhiều hơn vào hệ tuần hoàn và từ đó đi đến vị trí tác dụng. Các ví dụ về hiệu quả của thuốc do ảnh hưởng của sự tăng quá mức khả dụng sinh học do xơ gan bao gồm các thuốc clomethiazol (khả dụng sinh học tăng 1000%), labetalol (khả dụng sinh học tăng 90%), metoprolol (khả dụng sinh học tăng 65%), nicardipin (khả dụng sinh học tăng 500%), paracetamol (khả dụng sịnh học tăng 50%), propra-nolol (khả dụng sinh học tăng 42%), verapamil (khả dụng sinh học tăng 140%). Sự tăng khả dụng sinh học này là trực tiếp do xơ gan gây giảm sự phân hủy thuốc qua chuyển hóa gan xảy ra bình thường khi thuốc đi qua gan. Như vậy xơ gan làm tăng mức hấp thu và do đó nồng độ thuốc trong máu có tỷ lệ cao hơn người khỏe mạnh.

Ngược lại hoạt hóa chuyển hóa bước đầu của thuốc tiền thân thành dạng hoạt động cũng bị ức chế. Điều này ảnh hưởng đến nhiều thuốc ức chế enzym chuyển như enalapril, do đó hiệu quả của thuốc sẽ bị giảm.

Bệnh gan và sự giảm chuyển hóa ở gan.

Các thuốc có mức chiết xuất cao ở gan: Gan chuyển hóa những thuốc này với một mức độ rất cao. Do đó khả dụng sinh học của các thuốc này thấp và độ thanh thải phụ thuộc chủ yếu vào mức độ thuốc được tải đến các enzym gan. Do đó độ thanh thải các thuốc này tương đối nhạy cảm với các yếu tố ảnh hưởng đến dòng máu qua gan, ví dụ trong suy tim sung huyết. Tuy nhiên các thuốc này lại tương đối ít nhạy cảm với lượng enzym, hoạt tính của enzym hoặc khả năng gắn kết protein. Ví dụ về các thuốc có chuyển hóa cao ở gan bao gồm alprenolol, desipramin, labetalol, lidocain, metoprolol, morphin, glyceryl trinitrat, pentazocin, propoxyphen, propranolol, pethidin, nortriptylin và verapamil.

Các thuốc có mức chiết xuất thấp ở gan: Trong trường hợp này, mức độ chuyển hóa thuốc đủ thấp để độ thanh thải ở gan tương đối ít nhạy cảm với dòng máu qua gan mà chủ yếu phụ thuộc vào các enzym của gan. Ví dụ về loại này bao gồm cloramphenicol, paracetamol và theophylin. Các thuốc trong nhóm này, nhóm có gắn kết nhiều với protein, như carbamazin, diazepam, indomethacin, naproxen, nitrazepam, phe-
nobarbital, tolbutamid, phenytoin, procainamid, acid salicylic, theophylin, acid valproic, và warfarin, có độ thanh thải chuyển hóa phụ thuộc cả vào khả năng của các enzym gan và cả vào gắn kết protein và phần tự do của thuốc. Do bệnh gan thường kết hợp với giảm nồng độ albumin huyết thanh nên thường cũng có tăng phần tự do của các thuốc đó thành thử khó mà dự đoán được ảnh hưởng của bệnh gan trên nồng độ toàn phần của thuốc. Do đó phải thận trọng trong việc lý giải mối tương quan giữa nồng độ và hiệu quả của liều thuốc đối với các thuốc có liên kết protein cao như phenytoin.

ảnh hưởng của bệnh gan đối với thải trừ thuốc cũng phức tạp. Loại bệnh gan có tính quyết định. Trong viêm gan virus cấp, thay đổi chủ yếu là chức năng tế bào gan nhưng khả năng chuyển hóa thuốc của gan thường còn giữ được nguyên vẹn và dòng máu qua gan có thể còn tăng lên. Xơ gan nhẹ và vừa có khuynh hướng gây giảm dòng máu qua gan và có mạch tắt cửa - chủ, còn trong xơ gan nặng thì thường cả chức năng tế bào gan và dòng máu qua gan đều giảm.

Khác với đo độ thanh thải creatinin trong bệnh thận, ở người bệnh gan không có test nào có thể dự đoán được mức độ chuyển hóa thuốc. Tuy nhiên sự giảm albumin huyết thanh, tăng bilirubin máu và kéo dài thời gian prothrombin có thể cho phép đánh giá sơ bộ mức độ bệnh của gan. Trong thực tế, một thuốc được chuyển hóa do gan không nhất thiết có nghĩa là dược động học của thuốc bị rối loạn bởi bệnh gan, do đó không dễ suy đoán từ kết quả của một thuốc này để áp dụng cho một thuốc khác. Điều đó một phần cũng là do chuyển hóa của thuốc có thể được xúc tác bởi nhiều enzym cytochrom P450 khác nhau và những hệ thống enzym liên hợp khác nhau. Nếu trong lâm sàng cần sử dụng một thuốc được thải loại qua chuyển hóa gan cho người bệnh xơ gan thì liều lượng ban đầu phải rất thấp rồi tăng dần từng bước và phải theo dõi cẩn thận, chặt chẽ hiệu quả và tác dụng phụ.

Cũng có một số thuốc ảnh hưởng đến các enzym gan. Việc hiểu rõ loại thuốc nào có thể ức chế các enzym chuyển hóa thuốc của gan là rất quan trọng. Ví dụ như allopurinol, azapropazon, cloramphenicol, cimetidin, ciprofloxacin, disulfiram, erythromycin, và isoniazid đều là những thuốc ức chế mạnh enzym gan: Cimetidin có thể minh chứng điều này về mặt lâm sàng. Cime-tidin ức chế chuyển hóa của theophylin, dẫn đến các tác dụng phụ rất nguy hiểm, bao gồm loạn nhịp tim đe dọa mạng sống của người bệnh.

Rối loạn tác dụng của thuốc: Bệnh gan ở giai đoạn nặng thường kèm theo những rối loạn chức năng của não và cuối cùng có thể dẫn đến hội chứng bệnh não do gan. Ngay trước khi xuất hiện bệnh não thì não bộ cũng đã rất nhạy cảm với tác dụng của các thuốc có tác dụng trung ương. ở người có bệnh gan nặng sử dụng liều bình thường các thuốc ngủ barbiturat, thuốc phiện cũng có thể dẫn đến hôn mê.

Giảm các yếu tố đông máu cũng là một vấn đề ở người bị bệnh gan. Những người bệnh này tỏ ra tăng nhạy cảm với thuốc chống đông loại uống. Tác dụng của các thuốc này là làm giảm tổng hợp các yếu tố đông máu (II, VII, IX, và X) phụ thuộc vitamin K. Khi việc sản xuất các yếu tố này bị giảm do bệnh gan thì một liều thuốc chống đông uống có hiệu quả nhiều hơn là ở người có chức năng gan bình thường. Cũng cần nhớ rằng ở những người bệnh này nếu dùng quá liều thuốc chống đông coumarin thì có khi không thể chữa trị được bằng vitamin K vì gan ở trạng thái này không đáp ứng với vitamin K để tăng tổng hợp các yếu tố đông máu. Cũng giống như thế, hiệu quả của heparin không như bình thường, do thiếu antithrombin III. Do đó phải xem xét rất cẩn thận ở người bị bệnh gan vì có nguy cơ biến chứng xuất huyết do thuốc có khả năng gây chảy máu.

Rối loạn tình trạng chuyển hóa do thuốc

Nhiễm kiềm do thuốc có thể xảy ra do dùng quá nhiều thuốc lợi tiểu. Từ đó thúc đẩy gây bệnh não. Cơ chế là tình trạng nhiễm kiềm giảm kali, hậu quả là chuyển ion NH4 + thành NH3 dễ dàng đi qua hàng rào máu - não thúc đẩy hoặc làm cho bệnh não nặng thêm.

Giữ nước quá mức ở người bị bệnh gan giai đoạn nặng thường gây phù và cổ trướng do giảm albumin huyết tương và tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Tình trạng này có thể xấu đi do dùng thuốc gây giữ nước như carbeno-
xolon, antacid có chứa nhiều natri và thuốc giảm đau không steroid. Cần nhớ nên tránh dùng thuốc giảm đau không steroid cho người bị bệnh gan vì ngoài nguy cơ giữ nước quá mức còn có nguy cơ gây xuất huyết tiêu hóa.

Thuốc độc cho gan

Khi có thuốc thay thế chấp nhận được thì luôn luôn nên tránh dùng các thuốc có thể gây hủy hoại gan như các sulphonamid, rifampicin và dùng nhiều lần thuốc mê họ halogen. Các thuốc gây độc kiểu viêm gan bao gồm halothan, isoniazid, methyldopa, phenelzin và paracetamol. Các thuốc có thể gây ứ mật bao gồm phenothiazin, thuốc chống trầm cảm 3 vòng, thuốc giảm đau không steroid (đặc biệt là phenylbutazon), rifampicin, ethambutol, pyrazinamid, sulfonylurea, sulfonamid, ampicilin, nitrofurantoin, erythromycin estolat. Riêng methotrexat có thể gây xơ gan. Đối với các thuốc có độc tính cao với gan cần xem danh mục thuốc trong Dược thư quốc gia Việt Nam. Các thông tin quốc tế tập hợp được về nguy cơ các tác dụng phụ khác nhau bao gồm nhiễm độc gan được trình bày một cách có hệ thống cho từng thuốc. Cũng cần xem cả biện pháp điều trị đặc hiệu nhiễm độc gan do nhiễm độc paracetamol và do quá liều.